JACS：Annotinolides C、D和E的高效立体选择性全合成

生物碱类天然产物因其新颖的化学结构、广泛的生物活性和独特的作用机制而受到了众多有机化学家的广泛关注。Annotinolides C、D和E是由复旦大学胡金峰和上海药物研究所章海燕研究团队于2016年从硬石松（Lycopodium annotinium）中分离得到的生物碱类天然产物（Scheme 1）。从结构上看，Annotinolides C、D和E具有高度氧化[3.2.1]双环笼状结构骨架，含有六个连续的手性中心，其中包括四个季碳中心（一个全碳季碳中心）。Annotinolides C、D和E因其结构的独特性和广泛的生物活性而吸引了诸多有机化学家的注意，但目前尚未有其全合成的相关报道。

近日，芝加哥大学的A. Scott Snyder教授课题组利用Au(I)催化的Conia-ene反应作为关键反应，成功实现了Annotinolides C、D和E的首次全合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c05942）。

Annotinolides C、D和E的逆合成分析（Scheme 1）：

基于先前提出的合成思路，作者提出假设：利用烯丙位氧化策略将Annotinolide D（2）一步转化成Annotinolide E（3）。Annotinolide D（2）可以通过偶联、内酯化、Curtius重排和Conia-ene环化等反应由环戊烯酮10和炔烃11合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

[3.2.1]双环笼状骨架的构建（Scheme 2）：

环戊烯酮10与碘化炔11在CuCN催化下发生偶联以81%的产率得到化合物12；12经原位生成的Nagata试剂和HCl处理，能以两步68%的产率得到构型正确的1,4-氰化加成产物13；其再经过LDA和甲酸甲酯转移试剂处理在羰基α-位引入甲酸甲酯，以64%的产率得到1,3-二羰基化合物15，作为关键的中间体片段。多番尝试后作者发现，用CyJohnPhosAuCl和AgOTf处理化合物15发生Conia-ene关环反应，能以68%的产率得到目标产物17和O-环化产物16的混合物（1:1）。作者尝试通过选择性水解化合物17的甲酯以合成Curtius重排的前体，但只得到降解产物。于是作者另辟蹊径，利用烯丙基醇和TBSOTf依次处理化合物15，能以40%的产率得到化合物18和19的混合物，但两者均能在JohnPhosAu(NCMe)SbF₆催化下发生Conia-ene关环反应得到化合物20，成功实现[3.2.1]双环骨架的构建。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

关键中间体7的合成（Scheme 3）：

完成双环骨架的构建后，化合物20在CeCl₃-NaBH₄和TBSOTf条件下依次发生羰基还原和羟基保护，以两步72%的产率得到化合物21；化合物21经Pd(PPh₃)₄和DPPA处理发生酯基水解和Curtius重排，以67%的产率得到化合物22。接着，化合物22经DIBAL-H还原和Pinnick氧化将氰基转化成羧基得到化合物23，再经过NIS处理发生内酯化以74%的产率得到多环化合物24。作者希望通过自由基反应使化合物24发生去碘化，但发现产物的烷基侧链构型发生了改变。多番尝试作者后发现先用TBAF脱除TBS基团，再经自由基反应发生1,5-氢迁移，能以高产率得到构型正确的脱碘产物27。最后，作者将化合物27用Dess-Martin氧化以93%的产率得到关键中间体7。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Annotinolide C和D的合成（Scheme 4）：

完成关键中间体7的合成后，作者先利用TBAF将化合物7的TIPS保护基脱除得到化合物31；而化合物31经甲磺酰化、脱Boc保护和分子内S_N2环化“一锅法”合成化合物32。紧接着，化合物32依次发生N-烷基化和分子内非对映选择性1,2-加成，以两步69%的产率得到目标化合物之一的Annotinolide D（2）。与此不同的是，Annotinolide C（1）的合成是先由化合物7经非对映选择性加成和Lindlar’s催化剂还原，再经TBAF脱甲硅基和S_N2关环而完成的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Annotinolide E的合成（Scheme 5）：

完成Annotinolide C（1）和D（2）的合成后，作者发现Annotinolide E（3）能够通过KMnO₄氧化从Annotinolide D一步合成。基于分离团队的合成假设，作者尝试通过NaOH/MeOH使得化合物3发生内酰胺重排，但并未观察到目标产物的生成。令人惊讶的是，利用NaOMe处理化合物1能够得到化合物3和未知副产物的混合物（1:1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通过简洁的路线实现了annotinolides的非对映选择性合成，并提出利用手性丰富的化合物15实现annotinolides的不对称合成（Scheme 6）。首先，利用Et₃Al和TMSCN原位生成的Nagata试剂在化合物12的羰基β位引入氰基，再经L-Selectride立体选择性还原羰基得到化合物(+)-40；(+)-40与乙酸乙烯酯反应经脂肪酶Lipozyme拆分分别得到高对映选择性的(+)-41和(-)-40。接着，(+)-41经K₂CO₃和Dess-Martin试剂处理依次发生脱乙酰化和羟基氧化即可得到(+)-13。最后，先利用Dess-Martin试剂氧化(-)-40的羰基，再经甲酸甲酯转移试剂处理在其羰基α-位引入甲酸甲酯，以60%的产率得到1,3-二羰基化合物(-)-15。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：作者利用Au(I)催化的Conia-ene反应作为关键反应，以商业可得的化合物为起始物料成功实现了Annotinolides C、D和E的高效全合成，且提出了不对称全合成的策略。该合成策略高效简洁且具有借鉴意义。

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